Herberprot-P 75

Faktor rasta epiderma(FRE), humani rekombinantni (hrek)

Heberprot P75 SrbijaFARMAKOLOŠKA KATEGORIJA: Stimulativni agens cikatrizacije i citoprotektor
KOMERCIJALNO IME: Herberprot-P
GENERIČNO IME: Faktor rasta epiderma(FRE) , humani rekombinantni (hrek)
HEMIJSKO IME: Faktor rasta epiderma(FRE) , humani rekombinantni (hrek)
SLIČNI LEK U PRODAJI: Ne postoji
FARMACEUTSKA FORMA: Liofilizovana Injekcija u staklenim bočicama
NAČIN UNOŠENJA: Intralezionalno (direktno na leziju)

Karakteristika pakovanja:

Bočica za ubrizgavanje 6R, cevčice od hidrolitskog stakla I klase, kristalne, svetle boje, kapaciteta 5 ml, koja sadrži kao aktivni princip FCEhrec; čep od bromobutila i flipof oomotač. Može se koristiti u dozi od 25 do 75μg.

Farmakologija

Farmakokoniza

Fiziološki nivoi FCE-a u plazmi nisu uočivi, ali trombociti sadrže značajne nivoe (otprilike 500pmol/1012trombocita). Nakon zgrušavanja, koncentracije FCE-a prelaze 130 pmol/L, što je dovoljno da se indukuje mitoza i ćelijska migracija.

Farmakokinetički profili primenjenog 125I-FCEhrec, njegovo dejstvo na organe i načini eliminacije su bili predmet analiza. Vršene su studije na pacovima i psima jednom primenom leka, na običan način ili endovenski. Najviši nivoi, izraženi u ekvivalentnim ng po gramu tkiva, su se popeli do bubrega, jetre, kože i želuca.

Prema podacima o radioaktivnosti, na svakih 96 sati se primeti smanjenje vrednosti koja odgovara 78% proizvoda u urinu. Kinetičko ponašanje FCEhrec venskim unošenjem karakteriše se brzom fazom distribucije koju prati sporija faza eliminacije, kao krvi tako i plazme. Prikazano je da su jetra i bubrezi ključni organi za brzu fazu distribucije. Koncentracija krvi je obično bila manja od koncentracije plazme. FCEhrec se ne distribuiše u krvnom delu ćelije, što se dešava zbog nedostatka receptora u ovoj vrsti ćelija. FCE hrec se brzo i značajno razgrađuje u organizmu pre nego što se izluči urinom,glavmi načinom eliminacije prema ovim rezultatima. Ispostavilo se da je bubreg glavn organ koji učestvuje u razviđenju i metabolizmu FCEhrec-a. Jedva da postoji prolaz za FCEhrec kada se nanese uobičajeno, kao i kod životinja sa netaknutom kožom, tako i na ovima sa lezijama.

U jednoj farmatokinetičkoj studiji nakon nanošenja Herberpot-P na leziju 25μg ili 75μ, tri puta nedeljno kod pacijenata sa nožnim diabetičarskim čerevima I i II stepena po Vagneru podigli su se maksimalne količine plazme FCEhrec-a za 5-15 minuta od unošenja. (Tmax). Eliminacija je bila brza, oko 2 sata. Prosečne vrednosti AUC za 25 μg su bile 85.1 1pgh/ml, kako nakon prve (I period), tako i nakon 15 injekcija (II period), dok za 75μg su bile 197.8 i 243 pg.h/ml u periodima I i II, što nagoveštava da nije bilo akumulacije FCEhreca tokom lečenja.Nisi se zapazile razlike između doza u t1/2 ni u prosečnom vremenu zadržavanja u telu, približno 1 sat. U urinu nije zapažen porast u eliminaciji FCEhrec-a u sledećih 48 sati nakon injekcije, u poređenju sa grupom koja je primila placebo, zbog čega FCEhrec u urinu treba endogeno da odgovara proizvodu. U ovoj studiji je došlo do potpunog zatvaranja rana u 87.5% pacijenata u roku od 12 nedelja nakon početka lečenja sa bilo kojom dozom.

Farmakodinamika

Dejstvo Faktora rasta epiderma (FRE) je naširoko izučavan u procesu cikatrizacije. To se odnosi i na jednostavni proteički molekul, koji ima molekularnu težinu od 6045 daltona isoelektričnu tačku od 4,6 i sastoji se od 53 aminokiseline. Stimuliše proliferaciju fibroblasta i epitelnih ćelija. Predstavlja moguću živu mitogenu aktivnost nad ćelijama epiderma, glatkih mišića sudova, fibroblasta i keratinocita, između ostalih.

Prvi biološki efekti pripisani FRE su bili prerano otvaranje očnih kapakai preuranjeno nicanje zubakada se putem majke prenosio lek tek rođenim pacovima. Kasnije je izolovan iz ljudskog urina zahvaljujući Koenu i Karpenteru i nakon toga je njegovo prisustvo zabeleženo u raznim tečnostima u organizmu kao što su znoj, pljuvačka, želudačni sok, kolostrum, amniotička i seminalna kiselina.

Ovaj molekul reguliše rast, diferencijaciju i metabolizam raznih ćelija. Stimuliše migraciju i proliferaciju fibroblasta koji omogućavaju sintezu i odlaganje kolagena. Takođe su hemoatraktanti i mitogeni zbog endotelijalnih i epitelnih ćelija.

FRE deluje zahvaljujući spoju sa posebnim receptorom koja se nalazi na membrani belih ćelija. Receptor je glikoprotein koji tirozno i kinazno deluje. Uočeno je prisustvo ovog receptora na raznim linijama ludskih ćelija osim na hematopoetskim. Nalazi se u relativno velikim količinama u koži.

Razne studije eksperimentalne farmakodinamije su rađene primenjujući FRE preko roditelja na potomstvo u kojima je pokazana njegova trofička i zaštitnička funkcija. Kod pacova koji su podvrgnuti podvrgnuti potpunoj transverzalnoj aksotomiji klatičkog nerva u koksofemoralnoj oblasti pokazao je dejstvo zaštitnika nerava perilesijske injekcije FREhrek-a stimulacijom reakcije morfofunkcionaln e regeneracije aksona i sinteze mielina ka nervu i njegovim ćelijama.U dvema nezavisnim i neblagovremenim studijama je dokazano da je lečenje : a) doprinelo obnavljanu motornog nervnog sprovođenja do 60 dana od traume nakon lečenja FREhrek-om 20 dana; b) doprineo obnavljanu aksona i mijelina i sprečio ili ublažio promene intraaksonalne degeneracije; c)sprečio ili odložio početak trofičkih promena belih soljašnih tkiva (koža i nastavci), kao i pojavu čirova na tabanima i nekroze na prstima.

U dvema studijama izvršenim na glodarima u jednom slučaju sa hipodermičkim opekotinama od 8-9% i u drugom sa višeorganskom štetom koju je izazvao tioacetamid, došlo je do smanjenja smrtnosti i manje gastrointestinalnoe i bubrežne štete na lečenim životinjama sa dozom od 30 μg/kg intrerperitonealnog FREhrek-a. S druge strane, evidentirana je zaštita tipa doza-efekat kod FREhrek-a u modelima štete na jetri i ishemije/ reperfuzija na bubregu , pri isprobavanju doze od 500 do 750 μg/Kg peritonealno. Obeleživači oksidativnog stresa kao što je malonil dijaldehid, bili su znatno manje zastupljeni u lečenim grupama.

Na biopsijama tkiva granulacije pacijenata lečenih Herberpot-P primećena je neoangnogeneza mikrovaskulature u slučajevima ishemije i proliferativna reakcija kod neuropata.

Indikacije – Koristite samo po uputu lekara

Heberprot-P je preporučen, zajedno sa ostalim uobičajenim terapijama, radi lečenja dijabetičarskog stopala sa neuropatskim i ishemičnim čirevima, sa veličinom većom od 1 cm2, radi stimulianja stvaranja korisnog tkiva granulacije koje bi dozvolilo zatvaranje podzakonskom namerom ili podsredstvom autografta noge kao što je prikazano na raznim kliničkim studijama.

Na prvoj pilot studiji sa 14 pacijenata sa dijabetetskim čirevima na nozi između 21 i 78 cm2, stepena III i IV prema Vagneru, većina ishemičari bez druge alternativne terapije, bilo je primenjeno 25 Herberprot-P na leziju 3 puta nedeljno dok se stvori tkivo granulacije ili maksimum od 20 injekcija. Dobijen je potpuni odgovor (>75% površine čira pkrivena je tkivom granulacije) kod 7 (50%) pacijenata u 33 dana u proseku kod kojih je lezija potpuno zatvorena (za 57 dana u proseku) i sprečavanje amputacije. Samo kod jednog pacijenta je došlo do ponovnog javljanja kasnije u toku godine. Proizvod je bio siguran, reklamiran kao najbolje sredstvo protiv bolova u predelu na koji se nanosi injekcija.

Usledela je proba u više centara , studije naslepo, između 25 i 75 μg pri svakoj injekciji , tri puta nedeljno do potpune granulacije ili 8 nedelja. . Bio je uključen 41 pacijent sa lezijama sa dodatkom od više od 20 cm2 kao srednja vrednost , stepena III i IV po Vagneru, više od 65% ishemičari. Došlo je do potpune granulacije kod 82.6 do 61.1% za vreme od 3.8 do 4.9 nedelja lečenja kao srednja vrednost za grupe od 75 μg i 25μg. Potpuna epitelizacija za 20 nedelja nakon nakon početka lečenja se uočila kod 56% i 50% pacijenata. U nastavku godine kod jednog pacijenta u grupi od 75μg je došlo do ponovnog pojavljivanja lezije. Došlo se do zaključka da je proizvod delotvoran i siguran pri stvaranju korisnog tkiva granulacije , uklanjanja cikatrizacije i smanjiti rizik od amputacije (za 66%) kod pacijenata sa uznapredovalim dijabetičkim lezijama noge i velikim rizikom od amputiranja. Najčešći štetni događaji bili su: lokalna infekcija (19,6%), tvrdoća i bol u predelu injekcije (17.1%), drhtaji od hladnoće (14.6%), drhtavica (12.2%) i groznica (9.8%).

Takođe su obavljena dva dugotrajna posmatranja. U prvom Herberprot-P se proširio po celoj zemlji i dat pacijentima sa uznapredovalim čirevima , stepena III ili IV po Vagneru, sa više od prosečne vrednosti koja iznosi 20cm2 u dozi od 25μg, 3 puta nedeljno dok ne dođe do potpune granulacije ili do maksimuma od 8 nedelja lečenja. Uočeni su sledeći rezultati: kod 83.9% pacijenata je došlo do potpune granulacije, kod 73% pacijenata do potpunog zatvaranja lezija u proeku od 75 dana, kod 82,8% nije došlo do amputacije. Najčešće je dolazilo do: bola (20%), tvrdoće (10.8%), groznice (9.7%), drhtavice (7,5%), drhtaja od hladnoće (5.4%), preterane granulacije (4.3%), lokalne infekcije (4.3%), linfangitis (2.2%).

U drugu studiju bila su uključena 20 pacijenata koji su lečeni lekom u dozi od 75 μg po injekciji, 3 puta nedeljno dok se ne zatvori lezija. Kod svih pacijenata je došlo do granulacije u proseku od 23 dana. Došlo je do potpunog zatvaranja lezija u 80% slučajeva u proseku od 35 dana. Nijedan pacijent nije doživeo amputaciju. Lek je bio tolerisan. Došlo je dva puta do napuštanja studije zbog razloga koji nisu bili vezani za lek. Najčešće je dolazilo do: bola u zoni injekcije (45%), drhtaja od hladnoće (40%), drhtavice (30%), slabosti (25%), lokalne infekcije (10%).

Konačno je izvršena potvrdna, multicentrična, randomizovana, kontrolisana placeboom, studija naslepo, gde su bile upoređene 3 grupe lečenja (Herbprot-P 75μg, 25μg i placebo) kod pacijenata sa uznapredovalim dijabetskim čirevima na nozi (stepen III i IV po Vagneru, više od 50% ishemično i sa više od 20 cm2 prosečne velične mest nastanka lezija). Injekcija je davana 3 puta nedeljno do potpune granulacije ili do maksimuma od 8 nedelja. Injekcija Heberpot-P, na oba nivoa doze, je za 30% bilo uspešnije od placeba po broju pacijenata kojima je više od 50% lezija prekriveno tkivom granulacije u roku od 2 nedelje lečenja. Na rkaju lečenja broj pacijenata kod kojih je došlo do potpune granulacije bila značajno veća sa dozom od 75 μg (87%) u odnosu na placebo (58%) (IC 95% za razliku od: 9.8%, 47.1%). Prednost lečenja je bila očglednija u „čistim“ neuroinfekcijskim slučajevima nego u ishemijskim. Vreme do potpune reakcije bilo je 3 nedelje u obema gruama koje su primile Herbprot-P i 5 nedelja u grupi koja je primila placebo. Ta razlika je bila statistički značajna za obe doze. U nastavku od 12 meseci došlo je do potpunog zatvaranja, bez recidiva u 77% slučajeva koji su primili dozu od 75μg po injekciji u proseku od 25.4 nedelje, dok 56% onih koji su primili placebo su uspeli da se izleče, u proseku od 36.2 nedelje (IC 95% za razliku od: 1,1%, 41.1%, test log rank koji meri vreme lečenja:p=0.045). Lečenje je bilo sigurno. Nije bilo ozbiljnih štetnih posledica povezanih sa proizvodom. Štetne posledice koji su se pojavljivali u studiji i koji su smatrani povezanim sa proizvodom bili su: drhtaji od hladnoće(32% i 17% u grupama od 75μg i 25μg) i drhtavica (21% i 8%). Ostale posledice, vezane više za davanje injekcije pojavile su se u sličnom broju u grupi placebo: bol (31% od svih pacijenata) i tvrdoća (24.2%) zone injekcije.

Kasnije, pri nastavku košišćenja leka na Kubi lečeni su pacijenti sa dijabetskim čirevima na nozi bilo kog stepena. U analizi informacije 1850 pacijenata došlo je do potpune granulacije kod 80,4% pacijenata sa čirevima I ili II stepena po Vagneru, za 3,4 ±2.7 nedelje i kod 75.8% onih koji su imali čireve III ili IV stepena za 4.3±2.9 nedelja. Granulacija je bila bolja kod pacijenata sa „čistim“ neuropatskim čirevima (86.5%) nego kod onih sa ishemijom (64.7%). Od 1349 pacijenata došlo je do potpunog zatvaranja lezije kod 72.6% slučajeva sa čirevima I i II stepena po Vagneru i u 60.4% onih koji su imali čireve III i IV stepena. 51.3% ishemičara i 73.1 „čistih“ neuropata je u potpunosti zacelilo lezije.

Kontraindikacije

Heberprot-P se ne preporučuje:

Pacijentima kod koji su ranije bili hiperosetljivi na lek ili na bilo koji njegov sastojak.

Zabranjuje se upotreba Heberprot-P pacijentima sa onkološkim patologijama u blizini ubrizgavanja leka. Ne preporučuje se pacijentima sa dekompenzovanom kardiopatijom, djabetskom komom ili dijabetskom ketoacidozom.

Predostrožnosti:

Primena bioloških proizvoda mora biti pažljiva i moraju se preduzeti neophodne mere u slučaju neočekivanih komplikacija. Pre upotrebe Heberprot-P moraju se zaustaviti drugi zdravstveni problemi kao što su: infekcija ili osteomielitis. Kod pacijenata sa ishemijom izazvanom perifernom makroangiopatijom mora se izvršti reperfuzija obolelog dela tela.

Ne zna se da li Heberprot-P putuje majčinim mlekom. Ne preporučuje se majkama dojiljama. Za sada ne postoji dovoljno podataka koji dopuštaju njegovu upotrebu trudnicama i pedijatrijskim pacijentima, zbog čega lekar mora da napravi bilans koristi i rizika u svakom slučaju.

Lek se mora pažljivo dati pacijentima sa prethodnim slučajevima ishemijske kardiopatije i bubrežnog nedostatka sa kreatininom većim od 200 mmol/L.
Neophodno je da se obavi adekvatno lečenje infekcije pre upotrebe Heberprot-P.

Opomene:

Lečenje mora obaviti stručno osoblje koje raspolaže neophodnim dijagnostičkim instalacijama, kao i da ima dovoljno iskustva u lečenju dijabetskog stopala. Taj lek će moći da se koristi samo do isteka roka koji piše na pakovanju.

Rastvor Heberprot-P morate da unesete odmah nakon pripreme.

Štetne posledice:

Tokom kliničkih ispitivanja Heberprot-P bilo je uključeni 345 pacijenata, od čega je kod 196 bilo ptetnih posledica. Najčešće prijavljivane štetne posledice su: bol i tvrdoćamesta injekcije, drhtaji od hladnoće, lokalna infekcija, drhtavica i groznica.

Interakcije lekova:

Ne zna se da Heberprot-P reaguje sa drugim lekovima u svakodnevnoj upotrebi. Zato se preporučuje da se ne nanosi sa ostalim lekovima.

Prevelika doza:

Nije bilo ni jednog slučaja prevelike doze niti su poznati lek koji poništava ovaj.Zbog lokalne primene Heberprot-P i zbog cirkulatornog kompromisa dijabetskih pacijenata sa uznapredovalim lezijama, malo je verovatno da se doći do sistemskih posledica.

Doziranje i način primene:

Heberprot-P se mora koristiti uz adekvatnu brigu o čiru dijabetskog stopala, što se odnosi na uklanjanje lezija, umirivanje zona pritiska i sistemaske lekove. Mora se obaviti adekvatna dijagnoza i lečenje infekcije čira pre upotrebe Heberprot-P. Na lezijama na koje se sumnja da su maligne mora se uraditi biopsija radi uklanjanja neoplazijepre upotrebe Heberprot-P.

Heberprot-P se unosi (25 ili 75μg) rastvoren u 5ml vode injekcijom, 3 puta nedeljno intralezijski. U slučaju lezija koje sa područjem većim od 20 cm2 ili sa znakovima ishemije (odsustvo pulsa: znak pritiska članka/ruke<0.8) preporu;uje se uno[enje doze od 75μg. Injekcija će se davati dok ne dođe do potpune granulacije lezije, dok se ne zatvori graftom ili dok se ne navrši 8 nedelja lečenja.

Lečenje se mora prekinuti kada se dođe do korisnog tkiva granulacije koje bi prekrilo celu leziju ili dok se područje ne smanji na manje od 1 cm2.
Infiltracije se moraju primeniti nakon lečenja lezija: na ivici čireva , sa iglama od 26Gx1/28 i na dnu, u slučaju dubokih lezija treba iskoristiti iglu od 24Gx1 1/28.

Prvo se moraju infiltrirati lajčistije zone lezija i treba da se promeni igla na različitim mestima uboda kako bi se izbeglo moguće prenošenje infekcija sa jednog mesta na drugo. Nakon toga, lezija treba da se pokrije ovlaženom gazom i solju kako bi bila vlažna i čista.

Pakovanje:

  • Kutija x1 flašica sa liofilizovanim FREhrek-om od (25 do 75)μg u zavisnosti od doze.
  • Kutija x6 flašica sa liofilizovanim FREhrek-om od (25 do 75)μg u zavisnosti od doze.

Kutija sadrži:

  • 1 flašicu sa liofilizovanim FREhrek-om od (25 do 75)μg u zavisnosti od doze.
  • 1 flašicu od 5 ml vode za injekciju
  • 1 sterilni špric od 5ml sa iglom od 23Gx1 1/8
  • 2 sterilne igle od24Gx1 1/28
  • 2 sterilne igle od 26Gx1/28
  • 1 prospekt

Instrukcije za upotrebu. Upravljanje i uklanjanje proizvoda:

Iskoristiti svaku flašicu Heberprot-P po pacijentu.
Treba izbegavati oštećenja i ulazak kontaminaciju flašice bakterijama.
Osoblje koje daje ovaj lek treba da adekvatno opere ruke i da stavi rukavice pre ubrizgavanja Heberprot-P.
Treba izbegavati produžetak infekcije na lezijama. Preporučuje se promena igle radi ubrizgavanja injekcije na drugim delovima lezije.
Kada se završi lečenje preostale lekove treba baciti.

Uslovi skladištenja. Zrelost.

Heberprot-P treba da bude skladšten na temperaturi od 2 do 8○C.
Rok trajanja proizvoda je istaknut na etiketi i na kutiji proizvoda.
Držite lek uvek u prvobitnoj kutiji.
Držite proizvod van domašaja dece.